改規(guī)格、改劑型、改鹽基，CFDA 出新規(guī)定了！

         自CFDA分別于2016年的9月13日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮（征求意見稿）》、11月7日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（普通口服固體制劑）評價一般考慮（征求意見稿）》和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮（征求意見稿）》后，在2017年2月17日一次性出爐三個文件的正式稿，可見CFDA對一致性評價工作推進(jìn)的力度之大。

正式稿的發(fā)布為仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品、改劑型藥品和改鹽基藥品提供技術(shù)指南，以供相關(guān)制藥企業(yè)在進(jìn)行仿制藥一致性評價時遵從。

經(jīng)過筆者對三個文件正式稿和征求意見稿的主要部分——“評價內(nèi)容”部分進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，只有改規(guī)格（口服固體制劑）變化相對較大，改劑型（口服固體制劑）和改鹽基兩部分存在變化。

▍改規(guī)格（口服固體制劑）

（一）改規(guī)格的科學(xué)性和合理性

解讀：整節(jié)文字的表述上略有調(diào)整，但是核心內(nèi)容無變化，正式稿中語言更為精煉、準(zhǔn)確。核心思想均是強調(diào)“改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性”，同時列明禁止的情形。

改規(guī)格藥品首先應(yīng)結(jié)合原研藥品規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。

藥品規(guī)格的變更應(yīng)在其使用說明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。

（二）藥學(xué)評價

解讀：整節(jié)文字的表述上有一定變化，正式稿中的表述更為明確，更加注重強調(diào)藥品的工藝優(yōu)化及質(zhì)量控制，并明確指出了穩(wěn)定性試驗需要研究的內(nèi)容。

以該品種原規(guī)格參比制劑（以下簡稱參比制劑）為對照，系統(tǒng)進(jìn)行藥學(xué)對比研究，如生產(chǎn)企業(yè)同時擁有已通過一致性評價的與參比制劑相同的產(chǎn)品，亦應(yīng)進(jìn)行對比研究，并對上述制劑質(zhì)量的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。研究內(nèi)容主要包括以下幾個方面：

1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照參比制劑與所改規(guī)格的要求，分析檢測制劑原料與輔料的關(guān)鍵理化特性，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。

2.質(zhì)量控制：系統(tǒng)分析比較改規(guī)格產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量差異，重點關(guān)注藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關(guān)鍵項目。

3.穩(wěn)定性試驗：重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量等項目。

（三）生物等效性試驗或臨床試驗

解讀：整節(jié)文字的表述上有較大變化，將“建議以改規(guī)格藥品和參比制劑以相同劑量給藥”進(jìn)行人體生物等效性試驗的條件有討論稿中的四點精簡為兩點，表面上似乎是條件放寬了，實則是要求更高了，之前所列四點條件沒有明確說是同時滿足，但是正式稿中明確指出要同時滿足，否則需要進(jìn)行臨床試驗。

如果改規(guī)格藥品和參比制劑適應(yīng)癥和用法用量相同，且在治療劑量范圍內(nèi)，建議以改規(guī)格藥品和參比制劑以相同劑量給藥（單次給藥劑量不超過最大給藥劑量），進(jìn)行生物等效性試驗。

不滿足上述條件的，建議進(jìn)行臨床試驗。

▍改劑型（口服固體制劑）

（一）改劑型的科學(xué)性和合理性。

從藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、臨床需要、患者的依從性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、與原研劑型參比制劑的優(yōu)劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

（二）藥學(xué)評價

與原研劑型參比制劑系統(tǒng)進(jìn)行對比試驗，評價兩者的異同與優(yōu)劣。改劑型藥品質(zhì)量應(yīng)與原研劑型參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。評價內(nèi)容主要包括以下幾個方面：

1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照原研劑型參比制劑與所改劑型的要求，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。

2.原輔料的控制：

（1）分析檢測原料藥的關(guān)鍵理化特性（如：晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等）；原料藥和輔料的相容性試驗及結(jié)果。

（2）分析檢測輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。

3.質(zhì)量控制：系統(tǒng)分析比較與原研劑型參比制劑質(zhì)量差異。重點關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關(guān)鍵項目。

4.穩(wěn)定性試驗：重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)（特別是新增雜質(zhì)）、含量測定等項目。

（三）生物等效性試驗或臨床試驗

以生物等效為立題依據(jù)且不顯著改變藥代動力學(xué)行為的改劑型藥品，應(yīng)與原研劑型參比制劑進(jìn)行生物等效性試驗。

改變藥代動力學(xué)行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對生物利用度研究及臨床試驗。

▍改鹽基

改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價應(yīng)以被改鹽基藥品為對照，進(jìn)行對比試驗，并對二者在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。研究內(nèi)容主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

（一）改鹽基的科學(xué)性和合理性

從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

（二）藥學(xué)研究

藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。改鹽基藥品質(zhì)量應(yīng)與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。研究內(nèi)容主要為以下幾個方面：

1.原料藥

（1）結(jié)構(gòu)鑒定：按照化學(xué)藥品新注冊分類2.1類要求進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，應(yīng)提供充足的成鹽證據(jù)。

（2）理化性質(zhì)：應(yīng)進(jìn)行理化性質(zhì)的系統(tǒng)研究并與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，重點關(guān)注下述對比試驗數(shù)據(jù)：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線）、晶型等。應(yīng)盡可能提供詳細(xì)的被改鹽基藥品理化性質(zhì)文獻(xiàn)信息。

（3）質(zhì)量控制：應(yīng)進(jìn)行與安全性、有效性有關(guān)的各項目的系統(tǒng)研究并進(jìn)行比較，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的嚴(yán)謹(jǐn)性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數(shù)據(jù)，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統(tǒng)研究與控制，說明雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)。

（4）穩(wěn)定性試驗：應(yīng)進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點關(guān)注性狀、晶型、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。

2.制劑

（1）劑型及產(chǎn)品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質(zhì)可能有很大影響，理化性質(zhì)對于劑型選擇和確定生產(chǎn)工藝非常重要。應(yīng)關(guān)注劑型與規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比制劑的比較。

（2）原輔料的控制：①分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；說明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據(jù)；如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括試驗設(shè)計、考察指標(biāo)、試驗結(jié)果等。②簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用分析主要輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對變更處方后輔料的合理性以及處方的合理性進(jìn)行分析研究。

（3）質(zhì)量控制：應(yīng)進(jìn)行與安全性有效性有關(guān)的各項目的系統(tǒng)研究與比較，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的嚴(yán)謹(jǐn)性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數(shù)據(jù)，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性等，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統(tǒng)研究與控制，說明雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)，以及溶出曲線等能反映其劑型特點的關(guān)鍵項目的對比試驗。

（4）穩(wěn)定性試驗：應(yīng)進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。

（三）非臨床研究

因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療，一般情況下，體內(nèi)藥理活性成分相同，原則上不再開展非臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究。

應(yīng)分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關(guān)的潛在安全風(fēng)險。重點關(guān)注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時結(jié)合的陰陽離子有密切關(guān)系；成鹽的制備過程中是否可能產(chǎn)生新的潛在的毒性雜質(zhì)；體內(nèi)是否可能產(chǎn)生毒性代謝物。必要時按照化學(xué)藥品新注冊分類2.1類要求進(jìn)行毒理學(xué)研究。

（四）生物等效性試驗或臨床試驗

以等效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，開展與被改鹽基藥品參比制劑的生物等效性研究；以優(yōu)效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比制劑，進(jìn)行藥代動力學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究/藥效動力學(xué)研究和（或）相應(yīng)的臨床試驗。

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